Die Ätiologie dieser Erkrankung ist weitgehend ungeklärt. Man vermutet jedoch eine Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen, Karzinomen und Lymphomen. Charakteristisch sind Autoantikörper (IgG) gegen desmosomale Proteine der Epidermis (Desmoglein), wodurch eine Zerstörung der Desmosomen mit daraus resultierender Akantholyse erfolgt. Das Ergebnis dieser Vorgänge ist eine intraepitheliale Blasenbildung.